Infigratinib 在软骨发育不良症中展现出变革性的临床益处，同时加快轻度软骨发育不良症的开发进程

BridgeBio制药公司近日公布了Infigratinib的突破性三期试验结果，标志着在治疗软骨发育不全（侏儒症最常见的原因）方面迈出了重要的一步，该疾病影响美国和欧盟约55,000人。此次试验数据使这种口服药物成为潜在的变革性疗法，特别对针对轻度软骨发育不全及其他骨骼发育异常的更广泛开发项目具有重要意义。

PROPEL 3试验在多个全球地点进行，评估了在骨骺尚未闭合、年龄在3至未满18岁的儿童中的Infigratinib疗效。该研究采用严格的方法学——为期一年的随机、双盲、安慰剂对照设计，治疗组与对照组比例为2:1——为展示临床获益设定了较高标准。

突破性临床成果：Infigratinib为软骨发育不全治疗树立新标杆

主要目标是年度身高增长速度（AHV），这是衡量儿童生长速度的关键指标。Infigratinib显著优于安慰剂，达到最小二乘（LS）均值治疗差异+1.74厘米/年（统计学意义p<0.0001），相当于每年平均多增长2.10厘米。具体而言：接受Infigratinib的儿童的绝对生长速度为5.96厘米/年，为随机软骨发育不全试验中最高的记录，而安慰剂组为4.22厘米/年。

除了生长速度外，研究人员还使用标准化Z分数（调整为软骨发育不全参考人群）衡量身高改善，反映在特定疾病背景下的相对进展。在这方面，Infigratinib也表现出优越性，LS治疗差异为+0.32标准差（p<0.0001），这是该疾病随机试验史上最大改善。在治疗组内部，参与者的基线变化为+0.41SD，代表在软骨发育不全研究中单一治疗组观察到的最大改善。

历史性成就：首次实现身体比例改善，开启新范式

或许最令人瞩目的是，Infigratinib实现了此前未有的成就：在体比例方面的统计学显著改善。软骨发育不全的典型特征是四肢相对缩短，躯干比例正常或偏长。在一项预先设定的8岁以下儿童（占试验总人数的50%以上）探索性分析中，Infigratinib显示上肢与下肢比例比的LS均值下降-0.05（p<0.05），这是在解决身高之外的多方面身体影响方面的重要里程碑。

在所有年龄段的总体研究人群中，药物也达到了相同的改善幅度（比例比下降-0.05），是迄今为止任何软骨发育不全随机试验中最大的一次减幅，尽管与安慰剂组相比在更广泛人群中的差异未达到统计学显著（LS均值差-0.02，p=0.1849）。

为什么身体比例在临床上重要？患者及家庭认为这一结果具有个人意义，因为它可能与身体功能、行动能力和自我形象相关。这一改善表明，Infigratinib的益处不仅限于线性生长，还能改善疾病带来的生物力学和功能性后果。

安全性令人安心：口服药物在幼儿中耐受良好

安全性和耐受性数据同样令人鼓舞。在所有参与者中，没有一人因不良事件中断用药，也没有严重不良事件归因于Infigratinib。这一良好的安全记录尤为重要，因为软骨发育不全通常需要长期管理，贯穿儿童和青少年时期。

最常见的药物相关不良事件是高磷血症（血磷升高），发生在3名患者（治疗组的4%）。值得注意的是，这三例均为轻度、短暂且无症状，无需减药或停药。这一发现与一些其他方案形成鲜明对比，后者可能因代谢异常而中断治疗。

安全性方面，没有出现与FGFR1或FGFR2抑制相关的不良事件——这是一个特别重要的发现，因为这些受体的非靶向作用在激酶抑制剂开发中一直是安全性担忧的来源。理论上可能出现的视网膜异常或角膜变化在Infigratinib中完全未见。同样，其他软骨发育不全治疗药物常见的副作用，如低血压、注射部位反应或多毛症，也未在口服Infigratinib中观察到。

转折性潜力：Infigratinib不仅关注身高，更满足患者需求

美国小人协会（Little People of America）代表Michael Hughes将这些发现与实际生活体验联系起来：“一年治疗后身体比例的改善是患者和家庭认为有意义的成果。”这表明，监管机构和公司指标应与患者的优先需求保持一致。对于面对软骨发育不全的家庭而言，非注射、口服药物不仅能改善身高，还能改善身体比例和功能，代表了实质性的进步。

软骨发育不全影响儿童的远不止身高。该疾病易引发阻塞性睡眠呼吸暂停、中耳功能障碍、胸椎后凸和脊柱狭窄等并发症，严重影响生活质量和发育轨迹。直接靶向FGFR3过度活跃的口服治疗方案，为家庭提供了一个实用的日常选择，无需频繁注射或门诊。

监管路径与轻度软骨发育不全的加速开发

基于这些强有力的三期结果，BridgeBio计划在2026年下半年向美国食品药品监督管理局（FDA）提交新药申请（NDA），同时向欧洲药品管理局（EMA）提交市场授权申请（MAA），争取两地批准。

鉴于PROPEL 3数据的强大，BridgeBio宣布将加快轻度软骨发育不全的开发步伐。公司目前正在招募参与观察性预备阶段的患者，进行针对轻度软骨发育不全的三期试验，显示出在软骨发育不全中取得成功后，可能在这一相关适应症中也获益。

此外，公司还在进行一项持续的临床试验（PROPEL婴幼儿组），评估Infigratinib在新生儿至3岁以下儿童中的疗效，可能将治疗窗口提前到更早的发育阶段。

Infigratinib获得了多项重要的药物资格认定：包括FDA的突破性疗法（Breakthrough Therapy）认定（表明该疗法可能在现有方案基础上带来显著改善）、FDA和欧洲药监局的孤儿药（Orphan Drug）资格、快速通道（Fast Track）和罕见儿科疾病（Rare Pediatric Disease）认定。值得一提的是，Infigratinib是目前唯一获得突破性疗法认定的软骨发育不全候选药物。

在遗传医学中的关键意义

PROPEL 3的积极结果彰显了精准医疗在罕见遗传疾病中的广阔前景。BridgeBio的去中心化、以中心为支点的运营模式——由专注于个别疾病的自主团队支持，配合集中式的临床、监管和商业专业——非常适合开发面向未被充分满足的患者群体的变革性疗法。对于全球数百万尚无治疗方案的遗传疾病患者而言，Infigratinib的这些里程碑表明，遗传理解与治疗现实之间的差距正逐步缩小。

未来几个月，监管讨论将决定软骨发育不全儿童及其家庭是否能获得首个专为其疾病设计的口服FGFR3抑制剂。凭借在生长速度、身体比例改善方面的显著疗效，以及令人安心的安全性，Infigratinib有望成为软骨发育不全治疗领域的重要选择，并可能推动轻度软骨发育不全及其他骨骼发育异常的快速进展，满足未被满足的医疗需求。